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“細胞能做的比病毒多”——“擠壓”出來的細胞療法

藥明康德 2019-12-21

如何才能更有效地把一個大分子（如蛋白質或核酸）送入細胞？很多年來，這個問題不僅難住了無數研究人員，也讓整個醫藥業備受困擾。然而，因為實驗室的一個意外發現，Armon Sharei博士卻找到了一個看上去異常“簡單”的解決方案：給細胞一個“溫柔”的擠壓。

如今，Armon Sharei博士創立的SQZ Biotechnologies公司正在利用這種技術打造新一代細胞療法，靶向癌癥等各種疾病。在今天的這篇文章里，藥明康德內容團隊與Sharei博士進行了一次深入交流，請他談一談這種創新療法的前世今生，以及對于細胞/基因療法未來的思考。

SQZ Biotechnologies公司創始人兼首席執行官Armon Sharei博士

大熱背后的冷思考

得益于生物科技的突飛猛進，近些年來，細胞/基因療法不斷取得新突破，逐步釋放其醫療潛力。其中，腫瘤免疫細胞治療是一大熱點，而它們目前所使用的基因編輯技術多依賴于病毒載體（如腺相關病毒）——病毒的遺傳物質能穿透細胞膜，進入到細胞內，引起感染，因此具有被改造成遞送遺傳物質之工具的潛力。

以嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）為例，該療法是通過基因工程技術，人工改造腫瘤患者的T淋巴細胞，在體外大量培養后生成腫瘤特異性CAR-T細胞，再回輸至患者體內用以識別、殺死癌細胞。2011年，一個名叫Emily Whitehead的小女孩成為全球首個接受CAR-T細胞療法的兒童患者：在經歷過急性淋巴性白血病兩次復發后，她在命懸一線之際接受了CAR-T療法的治療，并成功清除了體內所有的癌細胞。白血病女孩的“重生記”，讓CAR-T療法一時名聲大噪。

明星抗癌療法CAR-T讓Emily Whitehead重獲新生（圖片來源：Courtesy of the Emily Whitehead Foundation）

對于以CAR-T為代表的細胞/基因療法業已取得的成績，Sharei博士表示值得肯定，“在某些本已沒有多少生存機會的患者身上，CAR-T的緩解率或可達到70％以上，這令人印象深刻，與化療或靶向療法往往只能讓患者多撐上一兩個月相比，它們截然不同。”

正所謂“甘瓜苦蒂，天下物無全美”。盡管基于病毒載體的細胞/基因療法亮點不少，但這些載體同樣面臨著成本過高、周期過長的瓶頸，它們能夠攜帶的“貨物”種類以及可轉導的細胞類型都非常有限。同時，單靠病毒載體也無法將基因精準地插入到所需的位置，從而帶來潛在風險——它們可能會影響到健康基因的表達，或是導致插入基因被異常調節，出現失控。從實際應用來看，這類療法往往被局限于治療罕見的遺傳性疾病。

如果不用借助病毒載體，卻依然能對細胞進行有效改造，無疑將極大地加速細胞療法的開發、給整個領域帶來革命性的變化，SQZ的“擠壓”細胞法走的正是這條路子。

“擠”出來的細胞療法

先把臺歷翻回到11年前。2008年，Sharei博士進入麻省理工學院（MIT）攻讀化學工程博士學位。他的研究課題是開發一種將藥物轉入細胞的方法。一開始，他設計了一把“迷你槍”，想把藥物“打”進細胞，但效果不怎么樣。為了提高命中率，他把“槍管”頂在細胞上進行射擊，結果卻出乎意料——藥物確實順利進入了細胞，但進入的多少卻與這把“槍”的射擊力度無關。經過不斷地摸索，Sharei博士等人找出了問題的答案：讓藥物進入細胞的，并不是“迷你槍”的射擊，而是“槍管”的擠壓。Sharei博士的發現立刻引起了創業大牛Robert Langer教授的注意，他敏銳地意識到其背后所隱藏的醫療潛力。在他的建議下，2013年，Sharei博士創立了SQZ，其名字的寓意正是“擠壓”。

如今，被SQZ稱為“Cell Squeeze”的平臺使用的是由硅-玻璃制成的微流控芯片，它們可以擠壓細胞并在細胞膜上制造臨時小孔。這些孔洞很小，但可以讓各種材料（如蛋白質、核酸和碳納米管）順利進入。目前，SQZ已開發出了數十種芯片來擠壓不同大小的細胞。通過這樣的方式，SQZ專有技術平臺在不依靠病毒載體的情況下，完成了對細胞的基因工程改造。

SQZ的細胞療法技術平臺示意圖（圖片來源：SQZ公司官網）

2018年11月，SQZ在知名學術期刊PNAS上發表了一篇名為“Cell engineering with microfluidic squeezing preserves functionality of primary immune cells in vivo”的科學論文，研究結果表明，使用這種“擠壓”技術對細胞基因表達的影響很小，因而能夠保存細胞的正常功能，而這些功能對維持細胞療法的療效至關重要。

2019年10月22日，SQZ又迎來了一個好消息，美國FDA已批準該公司開展HPV陽性腫瘤臨床試驗。其操作流程主要包括：先從患者的血液中提取外周血單核細胞，然后使用SQZ平臺賦予其腫瘤抗原；攜帶HPV陽性腫瘤抗原的細胞被注射回患者體內，激活免疫系統的殺傷性T細胞（CD8陽性T細胞）以攻擊癌細胞。Sharei博士認為，如果能在HPV陽性腫瘤上取得成功，那么這種療法很有希望被應?