說起免疫療法，很多人可能都已經知道PD-1和CAR-T，但這只是冰山一角。
1986年的體外研究表明，從手術切除的惡性黑色素瘤中獲得的人源TILs含有能夠特異性識別自體腫瘤的T淋巴細胞，當存在大量的腫瘤浸潤淋巴細胞時，表明機體啟動了對抗腫瘤的免疫反應。
這些研究使得Rosenberg1988年首次證明使用自體TILs的過繼性T細胞療法可以介導轉移性惡性黑色素瘤患者的腫瘤客觀消退。
研究表明，浸潤腫瘤的免疫細胞數量與患者的生存機會成正比。黑色素瘤是具有相對高的突變負荷的癌癥之一，腫瘤被這些免疫細胞浸潤。
Rosenberg認為，癌細胞入侵時，自身的免疫系統會試圖打敗體內蔓延的腫瘤。
過去三十年間，他和他的團隊一直在致力做一件事情：如何發現并放大“打敗”工作做得最好的那部分免疫系統細胞。這就是TIL--瘤浸潤的淋巴細胞。
目前，美國國家癌癥研究所NCI在這方面已經取得了非常大的成功，并且已在其他主要癌癥中心實施治療，例如Moffitt癌癥中心。
2019年，FDA授予腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用于實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮，相信距離上市也僅是時間問題，一旦FDA批準，這將是首款用于實體瘤的細胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。
在癌癥的早期階段，免疫系統試圖通過動員淋巴細胞的特殊免疫細胞來攻擊腫瘤。淋巴細胞具有識別和攻擊腫瘤流量的能力，并深入腫瘤。這些細胞被稱為腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），是由免疫界泰斗Rosenberg及其團隊發現的。
Rosenberg博士認為它們才是深入到敵軍內部打擊能力最強的免疫細胞，但是由于一些原因(比如腫瘤微環境和PD-1)，他們的功能受到了抑制，不能在腫瘤組織中有效的殺傷腫瘤細胞。但是，科學家通過一些體外培養方法把這些腫瘤組織中的某類型的淋巴細胞富集起來，再回輸給患者，就能夠發揮抗腫瘤作用，而且聯合PD-1效果會更好。
首先免疫細胞來源不同，TIL的免疫細胞來自于腫瘤組織，而其他細胞免疫療法大部分來取自血液，這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。據估計，腫瘤里分離出的免疫細胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液里面分離的免疫細胞，不到0.5%。
其次，這種新型的療法不是簡單的擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最后提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些細胞具有精準識別癌細胞的能力。
Rosenberg對常見胃腸道癌的患者的研究證明了不同患者之間免疫應答的獨特性。通過對75位患者的生物學樣本進行全外顯子測序，確定了124個新抗原的TIL。他們發現，83％（62）的患者培養的TIL能夠試別自體腫瘤細胞表達的1.6％的體細胞突變。99%的新抗原決定簇在每個癌癥患者中都是完全不同的。因此，必須從每個癌癥患者中取出細胞，確定哪些細胞可以真正識別和攻擊癌癥，將這些細胞進行培養，擴增才能起到治療效果，這是非常復雜的。
第三，這些免疫細胞經過體外培養后，重新注入到患者體內。同時，研究團隊聯合使用了免疫增強藥物白細胞介素2和另一種“明星抗癌藥”PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬于另一種免疫療法免疫檢查點阻斷，在某些癌癥中有顯著的效果。
基于上述操作過程，該新療法被認為是為患者“量身定制”。
一，晚期結直腸癌4年無進展
在2016年發表的文獻中，埃里克·特蘭（Eric Tran）與羅森伯格（Rosenberg）和其他研究人員合作，研究了使用這種方法成功治療轉移性結直腸癌患者的方法。接受靶向KRAS G12D突變的TIL治療后，患者肺部的七個轉移灶中6個病灶消失殆盡，其中三個完全消失，患者在4年后仍然沒有疾病進展。
二，晚期宮頸癌完全緩解
一名患有轉移性鱗狀細胞癌并接受了多種聯合化療方案，包括順鉑，長春新堿和博來霉素，然后用吉西他濱加順鉑聯合放療。隨后發現轉移，包括主動脈旁，雙側肺門，顱下和髂骨部位（圖1A和1C）。治療后，她在所有疾病部位都完全消退（圖1A和1C）。
另一患者患有轉移性腺癌。她的原發性腫瘤對化放療無效。隨后轉移到更多的腹膜后淋巴結和肝臟表面，在TIL治療前，她在腹膜后，腹壁，旁系，肝旁和盆腔部位有腫瘤進展（圖1B和1d）。在治療后，出現完全的臨床緩解（圖1B和1d）。
三，晚期膽管癌成為十年超級幸存者！
據報道，通過使用靶向蛋白ERBB2IP突變的TIL療法，晚期膽管癌肝轉移，術后出現雙肺多發轉移的患者也取得了令人震驚的治療效果。
當超過1000億個專門識別腫瘤細胞的免疫細胞，浩浩蕩蕩地進入了這位已經到了鬼門關患者的體內。 效果真的驚人！她全身腫瘤開始迅速縮小，體力恢復很快。
下面的對照圖可以非常明顯看到，第二次治療前肺部布滿的腫瘤，包括一些個頭非常大的，第二次TIL治療20個月后復查，這些腫瘤都非常顯著的縮小了，現在她已經成為了十年幸存者！
四，晚期乳腺癌完全緩解！
2018年，《自然醫學》（Nature Medicine）上發表的一份報告描述了在用對4種突變蛋白（SLC3A2，KIAA0368，CADPS2和CTSB）的TILs治療的患者中成功治療化學難治性激素陽性轉移性乳腺癌。在報告發表時，反應已經持續進行了22個月以上，并且患者在4年后仍然沒有疾病。
22個月后，這名患者的腫瘤（黃色箭頭）消失得無影無蹤（圖片來源：《Nature Medicine》）
一、首個實體瘤細胞免疫療法獲FDA突破性療法稱號！
2019年6月，FDA批準腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用于實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮，相信距離上市也僅是時間問題，一旦FDA批準，這將是首款用于實體瘤的細胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。
FDA此次授予是基于正在進行的第二階段innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗的數據，摘要數據顯示，晚期宮頸癌患者的TIL治療總體反應率（ORR）為44％。
在2019年2月4日的數據截止時，有27名可評估的患者。
■ 44％（12名）的患者有效果，包括1名完全應答，9名部分應答和2個未確認的部分應答；
■ 疾病控制率為89％；
■ 中位隨訪時間為3.5個月，12例患者中有11例持續應答；
■ 沒有任何嚴重的副作用發生。
疾病控制率89%！首個迎戰實體瘤的細胞免疫療法獲FDA突破性療法稱號！
二、疾病控制率80%，晚期黑色素瘤的新希望
LN-144是由Iovance公司近期研發的基于自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的另一種專門針對黑色素瘤的免疫療法，這是一種基于T細胞的過繼性細胞療法（ACT）。此外過繼性細胞療法還有大家知道的用T細胞受體（TCR）或基因工程改造表達嵌合抗原受體（CAR）的自體T細胞，回輸到患者體內以誘導自身免疫的抗腫瘤作用。
Iovance的創新細胞療法是基于患者自身的TIL。這些TIL在癌癥發生時會遷移到腫瘤處并且對腫瘤發起攻擊。然而，通常患者體內的TIL數目不足以消滅腫瘤，而且腫瘤微環境會抑制TIL的功能。Iovance的T細胞癌癥免疫療法從患者體內獲取腫瘤組織并且提取TIL，然后在體外使用IL-2細胞因子刺激TIL的擴增。這一體外刺激手段不但增加了TIL的數量，而且激活TIL的抗腫瘤能力。然后這些TIL被注回患者體內，更有效地殺傷腫瘤細胞。
在一項最新的2期臨床試驗結果顯示，66例接受過PD-1治療晚期黑色素瘤患者的試驗中：
1、疾病控制率（DCR）高達80％；
2、客觀緩解率達到38%，包括2例（3％）完全緩解，23例部分緩解（35％）和28例（42％）病情穩定；
3、中位隨訪時間為8.8個月，未達到中位反應持續時間。
更引人注目的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應，這說明對免疫檢查點抑制劑無效的患者仍能獲益于TIL療法。
對于PD-1治療后進展的患者，幾乎沒有其他治療選擇，這種治療方案的效果幾乎無與倫比。
第一步，我們得到病人的腫瘤組織塊，其中混雜著體積較大的腫瘤細胞（淺藍色）以及體積小而圓的T淋巴細胞（紅色，綠色，深藍色）；
第二步，將不同種類的T淋巴細胞在細胞板上克隆化，并加入高濃度的IL-2來選擇培養；
第三步，在IL-2的刺激下不同種類的T淋巴細胞都得到了克隆擴增，形成了細胞群；
第四步，用病人的腫瘤細胞和擴增后的T淋巴細胞反應，凡是能夠發生殺瘤效應的T淋巴細胞群作為陽性TIL群留下（紅色），其余的丟棄（綠色，深藍色）；
第五步，用負載了腫瘤特異性抗原的樹突狀細胞（DC）進一步擴增培養腫瘤特異性的TIL，三周內培養10億個TIL；最后，回輸給預先做了清髓的腫瘤病人。
目前，這款新型的免疫療法暫未上市，但在全球范圍內開展了多項針對各類實體腫瘤（非小細胞肺癌，結直腸癌，卵巢癌，黑色素瘤...)的臨床試驗，申請流程如下：
1.按要求將病歷資料提交至全球腫瘤醫生網醫學部；
2.醫學部初步評估后匹配合適的臨床試驗；
3.向相應的試驗中心提交病歷資料；
4.評估通過后協助患者參加臨床試驗。
免疫腫瘤學的潛力剛剛開始實現。揭開更多的冰山將會更加詳細地了解如何控制免疫反應，以及將這些治療手段用于臨床獲得益處。每天我們能看到更多的進展，我們相信這種治療方法將在未來幾年取得重大突破，讓我們共同期待。
參考資料： 1.https://www.iovance.com/wp-content/uploads/ASCO2019_Poster_C-145-04_cervical_FINAL.pdf
