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網站首頁 > 業界新聞 > T細胞代謝與功能的關系

佰傲谷BioValley 2020-10-19

任何細胞執行其功能，以及存活下去都需要能量代謝，T細胞自然也不例外。

葡萄糖參與糖酵解和氧化磷酸化。糖酵解發生在細胞質中，將葡萄糖轉化為丙酮酸(產生兩個分子 ATP)，繼而轉化為乳酸或乙酰輔酶A （在線粒體中）。脂肪酸代謝也會產生乙酰輔酶A。

乙酰輔酶A隨后進入三羧酸(TCA)循環，并通過氧化磷酸化產生ATP。

除了葡萄糖代謝，免疫細胞可以利用TCA循環機制，通過代謝谷氨酰胺來產生能量等。除了產生能量，各種中間分子還是合成脂質，核酸和非必需氨基酸的前體。

TCR結合之后，T細胞啟動合成代謝，從靜息狀態進入激活，增殖。線粒體生物合成，提供能量供效應T細胞。此過程中PI3k-AKT-mTORC活化，誘導T細胞代謝重編程，從脂肪酸氧化和丙酮酸氧化轉為糖酵解和谷氨酰胺分解。并產生中間產物：核苷酸，氨基酸和脂肪酸。

T細胞活化后的分化，受到MYC（通過mTORC調控代謝）的調控。高表達MYC的細胞分化為效應T細胞，低表達MYC的細胞分化為記憶樣T細胞。

糖酵解是T細胞活化后所需的主要代謝通路（Warburg effect：從氧化磷酸化轉化為糖酵解）。T細胞增殖需要線粒體代謝，產生ATP給生物合成，信號通路，產生ROS，激活NFAT（IL-2產生的關鍵轉錄因子）等。

naive CD4+T 細胞激活后，分化為效應T細胞亞群: TH1,TH2,TH17,TFH等，他們根據功能需要使用不同的代謝途徑。mTORC依然是最主要的調節通路。

mTORC1活性對于TH1,TH17, CD8+T分化極其重要。

mTORC1-mTORC2活性則對TH2和TFH重要。

一些T細胞分化重要的調節分子，也被證實參與了代謝通路，如：ICOS（

inducible T cell co-stimulator）；GLUT1（ glucose transporter 1）；IRF4（interferon regulatory factor 4 ），BCL6。

效應T細胞需要糖酵解，GLUT1在其中有重要作用。

效應T細胞的命運受到葡萄糖代謝調控分子（HIF1α和PDH）的調節。

丙酮酸生成后（糖酵解的最后一步），丙酮酸通過乳酸脫氫酶(LDH)轉化為乳酸，通過PDH轉化乙酰輔酶A進入線粒體。 HIF1α調節CD4和CD8T細胞的糖代謝，同時也控制TH1和TH17細胞的分化；相反，mTORC2調節RhoA(小GTPase），是TH2分化必需的。

TH17表達ICER（inducible cAMP early repressor），上調PDK1，從而產生高水平乳酸（低水平乙酰輔酶A）。

氨基酸對于蛋白質合成，核酸合成，調節mTORC1通路，T細胞應激通路都是必需的。

谷氨酰胺是一種非必需氨基酸，是循環中最豐富的氨基酸，在活化的T細胞中消耗增加。

谷氨酰胺分解途徑中，谷氨酰胺被水解成谷氨酸，它被進一步代謝為α酮戊二酸（三羧酸循環的中間體，組蛋白去甲基化酶和DNA去甲基化酶的底物），促進向效應T細胞分化。谷氨酸缺乏，抑制α酮戊二酸產生，則促進向調節T細胞分化。谷氨酰胺酶是谷氨酰胺分解途徑第一個酶，被ICER誘?